影片主要讲述的是2012年，人类最终被病毒所击垮，前军方病毒学家罗伯·奈佛，因为体内有自然抗体未受到感染，而成为纽约市唯一的幸存者，甚至曾一度认为自己就是全世界唯一幸存的人类。电影根据李察·麦森的同名小说改编，也是该书第三度改编而成的电影作品，但本片的故事剧情与第二部改编自该小说的电影《最后一个人》较为接近。
华纳公司近些年的“续集计划”备受争议，《我是传奇》在多年之后拍摄续集，也不禁让人为其捏一把汗。《我是传奇》具有两个不同的结局。其中一个版本是史密斯所扮演罗伯和夜魔同归于尽，安妮母子带着血清逃出生天。罗伯死后被称为英雄，成了传奇。另一个结局中，罗伯特和安妮母子离开了纽约，前往幸存者基地。从目前的情况看，续集将会延续第二个结局的故事。
